8. Infecties bij de immuungecompromitteerde patiënt

Infecties bij de immuungecompromitteerde patiënt.

C.L. Vermont en R.G.M. Bredius

Inleiding

In toenemende mate wordt de kinderarts geconfronteerd met infecties bij patiënten die een afweerstoornis hebben. Soms gaat het dan om patiënten met een primaire, aangeboren afweerstoornis, maar veel vaker betreft het patiënten met een secundaire afweerstoornis door medicatie zoals chemotherapeutica, immuunsuppressiva of biologicals. Infecties bij de immuungecompromitteerde patiënt worden gekenmerkt door een atypische presentatie, een ernstiger beloop en onverwachte of bijzondere verwekkers – ook wel opportunistische infecties genoemd.

Koorts in aplasie

Kinderen met oncologische aandoeningen die behandeld worden met chemotherapie zijn door deze behandeling regelmatig neutropeen. Samen met de aanwezigheid van een centraal-veneuze toegang zoals een port-a-cath (PAC) of andere centraal-veneuze toegangsweg en mucositis na chemotherapie hebben zij een sterk verhoogd risico op bacteriemie en sepsis. Door agressieve en vroegtijdige behandeling met antibiotica is de sterfte van deze kinderen aan febriele neutropenie sterk gedaald tot minder dan 1%. Neutropenie wordt gedefinieerd als een absoluut neutrofielen getal < 500/µl en de meest gehanteerde definitie van koorts luidt eenmalig temperatuur > 38.5°C of enkele uren > 38.0°C.

Diagnostiek

Een kind met koorts in neutropenie dient allereerst lichamelijk onderzocht te worden naar een focus van de koorts. Bloedkweek wordt afgenomen uit de PAC of CVL of via een venapunctie. Bij dubbellumen katheters dient uit beide lumina een bloedkweek afgenomen te worden. Gepaarde bloedkweken (centraal en perifeer) zijn niet standaard noodzakelijk. Bij persisterende koorts wordt de bloedkweek elke 24 uur herhaald. Bloedkweken dienen ook op schimmels en gisten te worden doorgekweekt. Daarnaast wordt vaak een bloedbeeld met differentiatie en een CRP geprikt; voornamelijk om deze parameters te betrekken in de beoordeling van het klinisch beloop van de patiënt. Op indicatie en afhankelijk van de bevindingen bij lichamelijk onderzoek kan een urinekweek, faeceskweek, virale diagnostiek, een X-thorax en een LP overwogen worden. Als de bloedkweek na 48 uur negatief is en de patiënt inmiddels weer koortsvrij is, kan antibiotica worden gestaakt. Bij aanhoudende koorts in neutropenie > 48-72 uur zonder duidelijk focus of verwekker moet een CT thorax worden overwogen om vroegtijdig een pulmonale aspergillose op te sporen. Pulmonale symptomen kunnen heel goed volledig ontbreken bij deze kinderen. Indien passende afwijkingen op de CT worden gezien zal een BAL en beeldvorming van sinussen en cerebrum verricht moeten worden. Het serum galactomannan is vooral sensitief (ongeveer 76%) wanneer het sequentieel getest wordt; bijvoorbeeld 2x per week. Veel onderzoek is reeds verricht naar een goede klinische beslisregel, op basis waarvan kinderen met een laag-risico op een ernstige infectie zouden kunnen worden geïdentificeerd. Deze kinderen zouden dan sneller naar huis kunnen worden ontslagen en dit zou het aantal opnamedagen sterk verminderen. Deze beslisregels zijn lastig toe te passen op de heterogene pediatrische populatie, zullen altijd lokaal gevalideerd moeten worden op hun werkzaamheid en fungeren momenteel alleen in studieverband.

Verwekkers

Bij ongeveer 80% van de kinderen met koorts in neutropenie wordt geen verwekker gevonden. Bij de kinderen bij wie een bacteriemie wordt vastgesteld worden met name Enterobacterales (i.e. E coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp) (24%), coagulase-negatieve stafylokokken (24%), viridans streptokokken (14%) en Pseudomonas spp (10%) gevonden.

Therapie

De empirische behandeling bij koorts in neutropenie bestaat uit monotherapie met een breedspectrum antibioticum, zoals ceftazidim of piperacilline/tazobactam. Volgens de SKION richtlijnen wordt vancomycine toegevoegd bij ernstige mucositis, na hoge dosis cytarabine, hemodynamische instabiliteit, verdenking op een lijninfectie. Uiteraard dient ook rekening gehouden te worden met de uitslagen van eerdere (inventarisatie)kweken en het antibiogram.

Infecties bij gebruik van immuunsuppressiva

In de afgelopen jaren wordt in toenemende mate binnen de kindergeneeskunde gebruik gemaakt van biologicals; geneesmiddelen bestaande uit specifieke eiwitten zoals antilichamen en cytokines, geproduceerd door genetisch gemodificeerde bacteriën of synthetische peptiden. Deze biologicals antagoneren diverse cytokinen of cytokinereceptoren, waarbij de meest gebruikte TNF-alpha, IL-1, en IL-6 remmers zijn. Hoewel zeer lange-termijn effecten nog niet uitgebreid bekend zijn is er inmiddels redelijk kennis over het infectierisico bij het gebruik van biologicals.

Een groot Cochrane review uit 2011 over adverse events bij gebruik van diverse biologicals in volwassenen toonde een overall verhoogd infectierisico met een odds ratio van 1.37 (95% CI 1.04-1.82) maar voor kinderen zijn dergelijke grote reviews niet voorhanden. Een groot review naar het gebruik van biologicals bij kinderen met JIA beschrijft dat ernstige infecties zeldzaam zijn en niet vaker voorkomen dan bij kinderen die placebo krijgen of behandeld worden met DMARDs. Ook kinderen met JIA zonder immunosuppressiva gebruik worden ruim tweemaal zo vaak opgenomen met een bacteriële infectie dan kinderen zonder JIA. Dit duidt erop dat inflammatoire ziekten op zichzelf het infectierisico reeds verhogen of dat infecties later worden opgemerkt.

Ook JAK- remmers worden in toenemende mate gebruikt binnen de kindergeneeskunde. JAK-remmers inhiberen de werking van het JAK-enzym; een enzym dat betrokken is bij de intracellulaire signalering van verschillende transmembraneuze cytokinereceptoren. Hoewel het gebruik van JAK-remmers in het algemeen als veilig wordt beschouwd, is het wel geassocieerd met een verhoogd risico op luchtweginfecties en opportunistische infecties, met name herpes zoster.

TNF-alpha remmers

Het verhoogde risico op infectie en reactivaties met mycobacteriën bij gebruik van TNF-alpha remmers is het enige duidelijk bewezen verhoogde risico. Zelfs in landen met een lage incidentie van tuberculose is inmiddels aangetoond dat actieve en gedissemineerde tuberculose kan ontstaan na infusie met infliximab. Sinds deze bewustwording wordt aangeraden patiënten die voor TNF-alpha remmers in aanmerking komen te screenen op latente tuberculose door middel van een tuberculin skin test (TST of Mantoux), een interferon-gamma release assay (IGRA) en/of een X-thorax en bij enige verdenking te starten met tuberculostatica voor latente tuberculose infectie; liefst minimaal 1 a 2 maanden voordat biologicals gegeven gaan worden; dit in overleg met een kinderinfectioloog.

Overige infecties

Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico op (ernstige) varicella infectie en herpes zoster onder volwassenen en kinderen; waarbij behandeling met aciclovir en tijdelijke onderbreking van biologicals leiden tot herstel zonder verder ernstige consequenties voor de patiënt. Een verhoogd risico op opportunistische infecties zoals Pneumocystis jirovecii is vooralsnog niet aangetoond. Bij het geven van meerdere DMARDs wordt PJP profylaxe wel aangeraden (zie ook verder bij T lymfocyten afwijkingen). Andere infecties, zoals mycoses (histoplasma, cryptococcen, aspergillus) of ernstige herpes simplex infecties worden anekdotisch wel beschreven; echter het risico hierop lijkt vooralsnog laag.

Vaccinaties en biologicals

In het algemeen is bij gebruik van biologicals (en andere immuunsuppressiva) terughoudendheid geboden bij het toedienen van verzwakt-levende virus-vaccins vanwege een verhoogd risico op een infectie met het verzwakt levende virus. Ook zal gelijktijdig gebruik van immuunsuppressieve medicatie mogelijk leiden tot een verminderde immuunrespons. Indien mogelijk worden vaccinaties toegediend alvorens te starten met een biological. Geïnactiveerde of subunitvaccins worden minimaal 2 weken voor start van een biological gegeven; verzwakt levende vaccinaties zoals BMR of gele koorts vaccin minimaal 4 weken voor start.

Er is inmiddels goede ervaring met name met het toedienen van de tweede BMR-vaccinatie tijdens gebruik van immuunsuppressiva zoals biologicals bij kinderen met JIA maar ook na solide orgaantransplantatie. Hiervoor wordt overleg met een expert op dit gebied aanbevolen. Ook wordt het VZV-vaccin tegenwoordig aangeraden, echter nog niet overal protocollair toegediend.

Voor de niet-levende vaccins bestaat er geen bezwaar, alleen is de werkzaamheid van de vaccins mogelijk minder. Passieve immunisaties met immuunglobulines kunnen veilig gegeven worden, en worden soms zelfs als post-expositie bescherming toegediend. Zie voor meer informatie ook het hoofdstuk over Vaccinaties in dit werkboek en de RIVM richtlijn Vaccinatie adviezen bij chronische inflammatoire aandoeningen.

Klassieke infecties bij patiënten met een ernstige T lymfocytopenie

Virussen

Voor patiënten met een genetische oorzaak voor een ernstige T-cel functiestoornis bestaat er in feite eenzelfde probleem als na stamcel (SCT) of solide orgaantransplantatie (SOT). Deze patiënten hebben vaak langdurig een ernstig gestoorde lymfocytaire immuniteit. In deze fase zijn virusinfecties een grote bedreiging. Na SCT worden deze infecties en reactivaties vooral veroorzaakt door virussen uit de herpesvirusfamilie. Na een primaire infectie blijven deze (DNA) virussen latent aanwezig; bij verminderde afweer kunnen deze virussen reactiveren en dissemineren. De virussen waar met name op gelet wordt zijn HSV, VZV, EBV en CMV, en bij SCT ook adenovirus. Voor enkele virussen wordt antivirale profylaxe gegeven maar voor bijv. EBV en adenovirus is dit niet goed mogelijk of is het beter pre-emptief (voordat symptomen ontstaan) te starten met antivirale therapie.

Bij SOT waarbij immunosuppressiva worden gegeven tegen orgaanafstoting kunnen virussen reactiveren vanuit de ontvanger, maar ook als ‘primo’ infectie met het getransplanteerde orgaan de ontvanger infecteren. Bij SCT-patiënten kunnen virussen reactiveren vanuit zowel ontvanger als donor (met name CMV en EBV). De ernst van een virusreactivatie is afhankelijk van de virus serostatus en de aanwezige T-cel geheugen reactiviteit van donor en ontvanger.

Diagnostiek vindt plaats middels frequente plasma load controle (middels PCR). Hierbij zullen virussen worden gecontroleerd totdat de immuniteit voldoende hersteld is. Doorgaans wordt in de SCT setting gestart met antivirale therapie wanneer (op 2 opeenvolgende momenten) de virale DNA plasmaload > 1000 kopieën per ml is zonder dat er immuunherstel te verwachten is. Omdat er een sterke relatie bestaat tussen het optreden van een problematische reactivatie en het immuunherstel dient het aantal T cellen goed gemonitord te worden. Het gebruik van deze doorgaans vrij toxische antivirale therapie kan daarmee beperkt worden.

EBV reactivatie kan bij een ernstig T lymfocytair gestoorde immuniteit zoals bij een getransplanteerde patiënt leiden tot ernstige post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD). Bij EBV gedreven B cel proliferatie zoals bij PTLD ontstaat er een progressief EBV ziekte met B cel expansie in de lymfoïde organen en weefsels. Het begint met benigne hyperplasie wat zich vervolgens kan ontwikkellen tot aan maligne invasief (B cel) lymfoom. Afbouwen van de immuunsuppressie – indien mogelijk – op geleide van de EBV plasma load is essentieel in het management. Verder is de monoclonale antistof Rituximab gericht tegen CD20 op B cellen een belangrijke toevoeging in de controle van EBV. Wanneer reduceren van immuunsuppressie en anti-CD20 therapie faalt is soms lymfoom-gerichte chemotherapie de enige mogelijkheid. Specifieke cytotoxische T cellen (CTLs) opgewekt tegen EBV zijn in sommige situaties nog een optie.

Voor CMV ziekte zie separaat hoofdstuk.

Ook andere virusinfecties die veel ernstiger kunnen verlopen bij T-cel deficiënte patiënten zijn respiratoire virussen (RSV, influenzavirus, para-influenzavirus), mazelen en polyomavirussen (BK-virus, JC-virus). Voor RSV, influenza en mazelen is ook optimale vaccinatie van belang.

Schimmels en gisten

Candida en Aspergillus zie ook separaat hoofdstuk Schimmelinfecties.

Bij verdenking op een aspecifiek, atypische of opportunistische luchtweginfectie bij een immuungecompromitteerde patiënt zal veelal een CT-scan en broncho-alveolaire lavage (BAL) nodig zijn om de diagnose te stellen. Behalve gewone verwekkers kunnen ook opportunistische verwekkers zoals schimmels, gisten, Pneumocystis jiroveci, Nocardia of (atypische) mycobacteriën aangetroffen worden.

Pneumocystis jiroveci pneumonie (PJP, voorheen Pneumocystis carinii, PCP) is een opportunistische infectie die wordt gezien in immuungecompromitteerde patiënten, vooral wanneer geen adequate profylaxe wordt gebruikt. PJP is een bijzondere schimmelinfectie van de lage luchtwegen die gewoonlijk wordt opgelopen op de jonge kinderleeftijd – vaak is het de eerste uiting van een ernstige immuunstoornis zoals SCID, leukemie, hiv infectie of betreft het een patiënten na stamceltransplantatie. Patiënten met lage T-cellen, met name CD4 + T-cellen < 500/µl blijken at risk voor PJP. De exacte T cel ondergrens waarop het risico op een PJP infectie ontstaat is onduidelijk – richtlijnen adviseren te starten met profylaxe rond een CD4 getal van 500/µl. Het stoppen van profylaxe bij herstel van immuniteit (na stop chemotherapie, immunosuppressiva, of na herstel na SCT) is nauwelijks goed onderzocht, en ook hier worden grenzen zoals 200/µl CD4+ T-cellen gebruikt.

PJP infectie begint vaak met een kuchje, overgaand in hoesten en toenemende tachypneu en koorts. Opvallend is het verhoogde bloed lactaat dehydrogenase (LDH) en de X-thorax afwijkingen die veel ernstiger blijken dan auscultatie onderzoek zou doen vermoeden. Vaak ook is er een sterk gestoorde gaswisseling aanwezig.

Behandeling met hoge dosis cotrimoxazol en corticosteroïden is doorgaans effectief. Met cotrimoxazol profylaxe – in diverse doseringsschema’s – is PJP goed te voorkomen en worden doorbraakinfecties nauwelijks (< 0.01%) waargenomen. Cotrimoxazol wordt echter in enkele gevallen niet goed verdragen en bijwerkingen als neutropenie, leverenzymstoornissen, huidafwijkingen noodzaken een verandering naar alternatieve profylaxe. Middelen als verneveld pentamidine (lastig, slecht verdragen, en toxisch voor verpleging), dapsone, atovaquone zijn allemaal met de nodige nadelen zoals minder effectief dan cotrimoxazol en onpraktisch. Intraveneus pentamidine (6 mg/kg) elke 4 weken is een goed alternatief gebleken.

Parasieten

Chronische ernstige T cel deficiëntie zoals gezien wordt bij ‘leaky’ niet-klassieke SCID patiënten kunnen soms leiden tot gastro-enteritis met cryptosporidium. Wanneer deze doorgaans zelflimiterende parasitaire darminfectie niet geklaard wordt zal een chronische cryptosporidium infectie aanleiding geven tot een scleroserende cholangitis. Vooral hygiënische maatregelen moeten voorkomen dat patiënten besmet worden met cryptosporidium. Goede therapeutische behandeling van cryptosporidium is helaas niet beschikbaar, middelen als nitazoxanide, paramomycine, en azitromycine zijn weinig effectief gebleken – alleen herstel van immuniteit doet de infectie klaren. De meest betrouwbare manier van diagnostiek naar een cryptosporidium infectie is het verrichten van een PCR op feces.

Overige infecties

Indien een patiënt toxoplasmose heeft doorgemaakt kan deze parasiet vanuit het cyste stadium reactiveren. Bij een normale immuniteit verloopt toxoplasmose veelal asymptomatisch, of gaat gepaard met milde verschijnselen van ‘grieperig’ gevoel, lymfeklierzwelling en spierpijn. Bij verminderde afweer zoals bij HIV of na SCT of SOT verloopt toxoplasmose – hetzij als primo infectie dan wel gereactiveerd – veel ernstiger, met incidenteel pulmonale, oculaire maar met name cerebrale ziekte, meningo-encefalitis, koorts en ernstig ziekzijn.

Bij patiënten na doorgemaakte toxoplasmose met positieve toxoplasma serologie die zeer intensieve immuunsuppressie zullen moeten ondergaan, is sequentiële PCR-controle in de periode van ernstig verminderde afweer noodzakelijk. Ter profylaxe van reactivatie kan co-trimoxazol worden gebruikt. Ter voorkoming van een primo infectie dienen allerlei voorzorgsmaatregelen te worden genomen (vermijden van eten van rauw vlees, ongewassen fruit en groenten, uitwerpselen van katten, vervuilde grond et cetera). Behandeling is vaak langdurig (minimaal 4 tot 6 weken) met hoge dosis sulfadiazine in combinatie met pyrimethamine.

Ook Nocardia – een Gram positieve bacillus – is een relatief zeldzame opportunistische infectie. Vaak zal de infectie pulmonaal zijn maar ook extra-pulmonale uitingen worden gezien in de immunocompromised host. Sulfonamiden (zoals co-trimoxazol) zijn meestal effectief.

Referenties

• Lehrnbecher T et al, 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. 8th European Conference on Infections in Leukaemia. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):e270-e280.
• Loeffen EA et al. Very early discharge versus early discharge versus non-early discharge in children with cancer and febrile neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 22
• Barton CD et al. Febrile neutropenia in children treated for malignancy. J Infect (2015) 71, S27-S35
• Veereman-Wouters G et al. Risk of infection and prevention in pediatric patients with IBD:ESPGHAN IBD Porto group commentary. J Pediatr Gastroenterol Nutr June 2012
• Aeschlimann FA et al. Risk of Serious Infections Associated with Biologic Agents in Juvenile Idiopathic Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analyses. J Pediatr. 2019 Jan:204:162-171
• pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32264969/
• Hamad Saied M et al. Safety of Measles-Mumps-Rubella booster vaccination in patients with juvenile idiopathic arthritis: A long-term follow-up study. Vaccine 2023 May 2;41(18):2976-298
• Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases Ann Rheum Dis 2020;79:39–52
• Dele Davies H. Infectious complications with the use of biologic response modifiers in infants and children. Pediatrics Vol 138;2, August 2016
• Horneff G. Biologic-associated infections in pediatric rheumatology. Curr Rheumatol Rep (201517:66
• Maldonado YA, Read JS; COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Congenital Toxoplasmosis in the United States. Pediatrics. 2017

Feb;139(2).

• Vaccinatieadviezen bij chronisch inflammatoire aandoeningen | Handleiding | LCI-richtlijnen