7. CMV

Cytomegalovirus

Vincent Bekker, Ann Vossen, Dagmar Berghuis

Introductie

Cytomegalovirus (CMV) is een virus dat een groot deel van de mensen in de wereld infecteert. Na de primaire infectie ontstaat een langdurige latente infectie met reactivaties waarbij het virus weer repliceert en verspreid kan worden. In de meeste gevallen is sprake van een asymptomatische of weinig symptomatische, subklinische infectie. Bij een niet goed functionerende T cel immuniteit kan een ernstige infectie optreden, waarbij virusreplicatie in nagenoeg alle organen kan worden aangetoond. Hierbij kunnen ook verstoringen van de functie van deze organen optreden met ernstige morbiditeit en soms mortaliteit tot gevolg. Bij een infectie in de intra-uteriene periode kunnen na de geboorte ernstige systemische afwijkingen optreden, maar meer frequent staat neurologische problematiek (microcefalie, intracerebrale afwijkingen, gehoorverlies) op de voorgrond. Epidemiologie, pathofysiologie en kliniek van CMV infecties, met speciale aandacht voor (tijdige) herkenning, gerichte diagnostiek en behandeling, plus eventuele follow-up van patiënten worden hier besproken.

Epidemiologie

CMV komt wereldwijd veel voor. Gemiddeld is de seroprevalentie in Nederland tussen 6 maanden en 79 jaar 46%. De prevalentie van een doorgemaakte CMV infectie stijgt met de leeftijd. Primaire infecties worden meer gezien tijdens zogenaamde ‘knuffelperiodes’ zoals de neonatale periode, op zuigelingen- en peuterleeftijd en tijdens adolescentie. Daarnaast is de seroprevalentie is hoger bij eerste generatie immigranten, groepen met veel contact met kleine kinderen, lage socio-economische status, en lager opleidingsniveau.

De kans op congenitale CMV infectie, gedefinieerd als CMV aantoonbaar bij geboorte, is voor specifieke groepen afhankelijk van het aantal vrouwen dat CMV heeft doorgemaakt en de kans op een primaire infectie of herinfectie. De geboorteprevalentie van congenitale CMV infectie ligt in hoge inkomenslanden tussen 0.2 en 2.4% en tussen 0.6 en 6,1% in middel en lage inkomenslanden. In Nederland wordt de geboorteprevalentie op 0.5% geschat. Dat betekent dat in Nederland jaarlijks 850 pasgeborenen met al dan niet symptomatische CMV infectie worden geboren.

Virologie en pathofysiologie

De naam van het virus is afgeleid van het karakteristieke beeld dat ontstaat nadat een cel wordt geïnfecteerd: de cel zwelt op tot een grootte van 2-4x de grootte van niet-geïnfecteerde cellen en bevat karakteristieke insluitsels in de celkern waardoor ‘uilenoogcellen’ ontstaan, typisch voor actieve infectie met virusreplicatie. Latent geïnfecteerde cellen vertonen deze ‘cytomegalie’ niet.

CMV is een dubbelstrengs-DNA virus behorend tot de familie van herpesvirussen, subfamilie β-herpesvirussen. CMV heeft een groot genoom (240 kb) en een verdubbelingstijd van ongeveer 24 uur. Virusreplicatie tijdens episodes van actieve (veelal) asymptomatische infectie vindt plaats in fibroblasten, epitheelcellen en endotheelcellen, vooral in speekselklieren, en de nieren. Bij fulminant verlopende ziekte, bij immuungecompromitteerde patiënten, kan replicatie in nagenoeg alle organen worden aangetoond.

Overdracht van CMV kan plaatsvinden via speeksel, urine, moedermelk en, in mindere mate, seksueel contact, beenmerg- en orgaantransplantatie, en bloedtransfusies. Door toepassing van leukocytenfiltratie van bloedproducten wordt deze manier van besmetting in Nederland niet meer gezien. Met name jonge kinderen kunnen jarenlang en in hoge mate CMV uitscheiden via speeksel en/of urine. CMV kan ook transplacentair worden overgedragen van moeder op kind. Evenals andere herpesvirussen blijft CMV na primaire infectie latent aanwezig in weefsels zoals leucocyten van de myeloïde reeks, zoals monocyten en macrofagen, met periodieke reactivatie en uitscheiding. Ook kan her-infectie met een andere CMV stam optreden. Latentie na een primaire infectie treedt op doordat het virus zich onttrekt aan het afweersysteem. Tijdens deze fase is er geen sprake van virale replicatie. Recente literatuur beschrijft verscheidene ‘immune escape mechanisms’ waaronder expressie van specifieke latentie-genen door het virus en inductie van immuunsuppressieve cytokines en/of een anti-inflammatoire immuunrespons.

Voor onderdrukking van CMV replicatie is met name T cel immuniteit van belang. CMV specifieke T cellen zijn gericht tegen multipele virale eiwitten en spelen een belangrijke rol in het controleren van virale replicatie en het beëindigen van de primaire infectie. Tot 15% van de CD8⁺ T cellen in het perifere bloed van een persoon met latente CMV infectie kan tegen CMV eiwitten gericht zijn. CMV infecties verlopen met name fulminant in patiënten met verminderde cellulaire immuniteit waaronder foetussen, en patiënten met een primaire of verworven afweerstoornis van het cellulaire compartiment zoals severe combined immunodeficiency (SCID), hiv of post-transplantatie patiënten met immuunsuppressieve therapie.

Het humorale immuunsysteem blijkt daarentegen een minder belangrijke rol te spelen in de immuniteit tegen CMV infecties: maternale antistoffen geven geen bescherming tegen een primaire infectie op zuigelingenleeftijd en primaire afweerstoornissen van het humorale compartiment zoals immuunglobuline en complement deficiënties en granulocyten functiestoornissen geven geen verhoogd risico op een ernstiger beloop van een primaire CMV infectie.

Kliniek

De meerderheid van de primaire infecties en reactivaties met CMV verlopen asymptomatisch. Bij een primo-infectie wordt soms een ‘mononucleosis-achtig beeld’ met vermoeidheid, koorts, keelpijn en bilaterale cervicale lymfadenopathie gezien, veelal in combinatie met lymfocytose en leverenzymstijging. Reactivaties of herinfecties bij immuuncompetente personen geven geen symptomen.

De kliniek van een congenitale CMV infectie beschrijven we verderop. CMV infecties bij immuungecompromitteerde patiënten worden in een apart hoofdstuk behandeld.

Diagnostiek

Voor diagnostiek naar een CMV infectie kan gekeken worden naar aanwezigheid van CMV DNA met PCR of naar antistoffen die een persoon maakt bij het doormaken van een infectie.

Voor het vaststellen van een recente primaire CMV infectie is het bepalen van anti-CMV IgM en IgG de eerste keuze diagnostiek. Een positieve anti-CMV IgM is veelal indicatief voor een recente infectie. IgM is nimmer van maternale origine. Anti-CMV IgM antistoffen kunnen enkele maanden aantoonbaar blijven en worden vlot gevolgd door anti-CMV IgG. Een fout-positief anti-CMV IgM kan optreden als gevolg van kruisreactiviteit tegen onder andere Epstein Barr virus (EBV). Maternale anti-CMV IgG verdwijnen meestal tussen 6 en 12 maanden na geboorte. Een positief anti-CMV IgG na die tijd is dus bewijzend voor een doorgemaakte infectie. Boven deze leeftijd kan het aantonen van laag-avide anti-CMV IgG het vaststellen van een recente infectie ondersteunen.

CMV DNA kan in het bloed of in andere materialen, zoals bronchusspoelsel of weefselbiopten, worden gedetecteerd door middel van PCR. Deze (semi-)kwantitatieve techniek wordt met name gebruikt bij immuun-gecompromitteerde patiënten met gedissemineerde ziekte ten behoeve van diagnostiek en/of om ziekte en therapie effect te evalueren.

Therapie

Een CMV infectie is in veel gevallen zelflimiterend. Daarom is een behandeling met antivirale middelen zelden nodig. Bij immuungecompromitteerden kan een infectie wel ernstig verlopen en kunnen antivirale middelen zowel profylactisch, pre-emptief als therapeutisch worden gebruikt. De meest gebruikte antivirale middelen bij CMV infectie zijn (val)ganciclovir en foscarnet. Daarnaast zijn ook maribavir en letermovir beschikbaar en kan ook cidofovir worden gebruikt. Antivirale middelen remmen de virale replicatie door in te grijpen in de replicatiecyclus van CMV. Antivirale middelen zijn alleen in staat om intracellulaire replicatie van het virus te remmen. Na staken van behandeling wordt vaak een relapse van het virus gezien. Eigen T-cellulaire afweer is dan nodig om virale replicatie te onderdrukken.

Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en wordt na opname omgezet in het ganciclovir. De belangrijkste bijwerkingen van (val)ganciclovir op korte termijn zijn beenmergdepressie (neutropenie, reversibel na staken van behandeling), leverchemie- en nierfunctiestoornissen en maagdarm klachten. Bijwerkingen op de lange termijn (na behandeling van neonaten) zijn voor de mens niet goed onderzocht. Bij dieren zijn teratogenese, mutagenese en stoornissen in de spermatogenese geobserveerd. Op basis van het feit dat valganciclovir oraal kan worden toegediend heeft dit veelal de voorkeur boven intraveneus ganciclovir.

Foscarnet geeft, naast beenmergsuppressie en leverchemie afwijkingen, relatief frequent verstoringen van serum elektrolyten en nierfunctie. Bij congenitale CMV infectie kan, mits tijdig gediagnosticeerd en in specifieke gevallen, antivirale therapie gegeven worden (zie ‘congenitale CMV infectie’). De behandeling van immuungecompromitteerde patiënten wordt in een apart hoofdstuk behandeld.

Preventie

Adequate (hand)hygiëne is de belangrijkste maatregel ter preventie van CMV infectie. Aan zwangeren en hun partners kan worden geadviseerd om met name contact met speeksel en urine van jonge kinderen te vermijden door bijvoorbeeld niet op de mond te kussen, de speen of een lepeltje niet in de eigen mond te nemen en na contact met materiaal (bv speelgoed) waar speeksel of urine op zit direct de handen te wassen. Prenatale screening op een primaire CMV infectie in het eerste trimester van de zwangerschap wordt in Nederland nog niet structureel toegepast: er zijn inmiddels gegevens over secundaire preventie, dat wil zeggen het direct starten met antivirale behandeling bij een maternale primo-infectie om verticale transmissie te voorkomen. Deze vorm van preventie is nog niet structureel opgenomen in het Nederlandse beleid. CMV vaccinatie wordt onderzocht in klinische studies, maar is vooralsnog geen standaard optie.

Congenitale CMV infectie

Achtergrond

Congenitale CMV infectie is een infectie van de pasgeborene ten gevolge van intra-uteriene infectie. De geboorteprevalentie wordt in Nederland op 0.5% geschat. Zowel een primo-infectie, een herinfectie als een reactivatie bij de zwangere kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn. Bij een primo-infectie, tijdens de zwangerschap is de kans op overdracht naar de foetus afhankelijk van het moment waarop de moeder de infectie doormaakt. Geschat wordt dat transmissie optreedt in 35% van de gevallen waarbij infectie in het eerste trimester plaatsvindt en in 75% van de gevallen waarbij infectie in het laatste trimester plaatsvindt. Bij een reactivatie van een latente infectie of herinfectie is de kans op overdracht veel kleiner. De aanname is dat door de al aanwezige maternale immuniteit er minder kans is op overdracht. Maar omdat reactivatie en herinfectie veel vaker voorkomen dan primo-infecties, is naar schatting 50% van de congenitale infecties in hoge-inkomens landen het gevolg van maternale herinfectie of reactivatie. Het risico op ernstige, irreversibele gevolgen voor het kind is alleen aanwezig bij een foetale infectie in de eerste helft van de zwangerschap, en dan vooral in het 1^e trimester.

Symptomatologie

In 10-15% van de kinderen met congenitale CMV infectie is bij geboorte sprake van symptomatische ziekte. Symptomen passend bij een congenitale CMV infectie zijn o.a. petechiën, icterus, hepatosplenomegalie, intracraniële afwijkingen en microcefalie, dysmaturiteit, oogheelkundige afwijkingen en perceptief gehoorverlies (tabel 1). Symptomatische ziekte bij geboorte geeft een verhoogd risico op lange termijn irreversibele afwijkingen. Bij een symptomatische infectie bij geboorte treedt in 40-60% van de gevallen lange termijn gevolgen op, in tegenstelling tot in 15% van de gevallen met asymptomatische congenitale CMV infectie. De belangrijkste problematiek op langere termijn omvat perceptief gehoorverlies (uni- of bilateraal), visusstoornissen, psychomotore retardatie, leer- en/of gedragsproblematiek en epilepsie. Perceptief gehoorverlies is de meest voorkomende lange termijn complicatie van congenitale CMV infectie. Het is belangrijk te realiseren dat tot 50% van de kinderen met uiteindelijk gehoorverlies bij geboorte een normaal gehoor heeft en daarmee gemist worden bij neonatale gehoorscreening. Progressie en ontwikkeling van late-onset gehoorverlies treedt vooral op in de eerste zes levensjaren.

Diagnostiek

De gouden standaard voor het aantonen van congenitale CMV infectie is CMV PCR op urine, afgenomen binnen drie weken na geboorte. Voorbij deze termijn zou een positief resultaat veroorzaakt kunnen worden door een postnatale CMV infectie. Een alternatief voor urine onderzoek is CMV PCR op speeksel, maar dit resultaat kan fout-positief zijn bij kinderen die moedermelk krijgen. Ook is deze methode minder sensitief, waarmee kinderen gemist kunnen worden. Indien het kind ouder is dan drie weken, kan CMV PCR op bloed van de hielprikkaart worden verricht, als deze in de eerste dagen geboorte is afgenomen en nog beschikbaar is.. Deze techniek heeft echter een lagere sensitiviteit (rond 80%), waardoor een negatief resultaat congenitale CMV infectie niet uitsluit. De hielprikkaart wordt tegenwoordig in sommige gevallen nog maar 1 jaar na geboorte bewaard.

Indicaties voor het uitvoeren van postnatale diagnostiek zijn een vastgestelde maternale CMV infectie gedurende de zwangerschap of symptomen bij de foetus of bij geboorte die kunnen passen bij een congenitale CMV infectie. Maternale infectie tijdens de zwangerschap kan worden vastgesteld op basis van maternale seroconversie of op basis van kliniek bij herinfectie of reactivatie. Foetale afwijkingen die kunnen passen bij een congenitale infectie zijn onder andere groeirestrictie, hersenafwijkingen, hydrops foetalis en echogene darmen. Symptomen bij de pasgeborene die aanleiding kunnen zijn voor CMV diagnostiek staan in Tabel 1. De hersenafwijkingen die op echo cerebrum kunnen worden gezien zijn onder andere periventriculaire cysten, lenticulostriatale vasculopathie (LSV), germinolytische cysten, intraventrculaire adhesies en calcificaties.

Nadat de diagnose congenitale CMV infectie is gesteld, dient aanvullende diagnostiek te worden verricht naar eventuele gevolgen van deze infectie: bloedbeeld, leverchemie, echo cerebrum en indien afwijkend eventueel MRI cerebrum, audiologisch onderzoek en oogheelkundige screening behoren hiertoe. Het kan hierbij nuttig zijn om serum van het ‘12-weken bloedonderzoek zwangere’ op te vragen en te testen op IgM en IgG CMV. Het vaststellen of uitsluiten van een primo-infectie in het eerste trimester heeft prognostische waarde.

Therapie

Het doel van behandeling van congenitale CMV infectie is tweeledig: enerzijds het bestrijden van levensbedreigende complicaties door CMV infectie bij neonaten, anderzijds het beperken van lange termijn gevolgen, met name het beperken van progressief gehoorverlies. Als er een indicatie is voor behandeling kan worden gekozen uit ganciclovir (iv) of valganciclovir (per os), waarbij een voorkeur bestaat voor orale toediening als dat mogelijk is. Foscarnet en cidofovir en andere anti-virale middelen zijn geen eerste keus middelen in verband met toxiciteit.

Er bestaat consensus dat behandeling van pasgeborenen met congenitale CMV infectie geïndiceerd is in geval van symptomatische ziekte in de neonatale periode met centraal zenuwstelsel betrokkenheid (tabel 1: microcefalie, intracraniële calcificatie, perceptief gehoorverlies, chorioretinitis etc.). Voor deze groep kinderen en voor de groep kinderen zonder evidente kliniek met gehoorverlies is behandeling met (val)ganciclovir gedurende 6 weken effectief gebleken ter preventie van progressief gehoorverlies. Geadviseerd wordt om behandeling te starten voor de leeftijd van drie maanden en bij voorkeur in de eerste levensmaand. Gedurende de behandeling dient wekelijks controle van bloedbeeld, leverchemie en nierfunctie plaats te vinden. Voor kinderen met symptomatische ziekte in de neonatale periode zonder centraal zenuwstelsel betrokkenheid kan behandeling overwogen worden om de korte termijn symptomen te bestrijden. Over de indicatie en duur van behandeling zijn internationaal verschillende adviezen te vinden. Voor kinderen met asymptomatische ziekte bestaat geen bewijs dat behandeling zinvol is voor preventie van lange termijn gevolgen.

Over de duur van de behandeling bestaat controverse. Een gerandomiseerde klinische studie liet een gering voordeel zien in de secundaire uitkomstmaat, ‘total ear hearing’ op de leeftijd van 12 en 24 maanden en ‘taal en receptieve communicatie’ op de leeftijd van 24 maanden maar niet op de primaire uitkomst, ‘best ear hearing’ op de leeftijd van 6 maanden. Vanwege het geringe verschil en matig robuuste data is de standaard behandelduur in Nederland 6 weken gebleven.

Alle kinderen met een congenitale CMV infectie dienen gedurende de eerste levensjaren gevolgd te worden door kinderarts, KNO arts/audiologisch centrum en oogarts ter monitoring van eventuele ontwikkelingsproblematiek, progressief gehoorverlies of visusproblemen.

Postnatale CMV infectie

Postnatale CMV infectie komt frequent voor. Geschat wordt dat rond 40% van alle pasgeborenen die gedurende één maand moedermelk krijgen van een CMV seropositieve moeder, in de postnatale fase besmet wordt. Het is de meest voorkomende virale infectie bij pasgeborenen. Het merendeel van de infecties verloopt asymptomatisch. Symptomen die kunnen voorkomen zijn koorts, hepatosplenomegalie, milde pneumonitis, afwijkingen in het bloedbeeld en leverenzymstijgingen. Deze symptomen gaan meestal spontaan voorbij. Voor deze kinderen geldt dat geen sprake is van verhoogd risico op lange termijn gevolgen. Dit geldt ook voor prematuur geboren kinderen. Er bestaat derhalve geen indicatie voor behandeling van zuigelingen met postnataal verworven CMV infectie met het doel om lange termijn gevolgen te voorkomen. Ook is er onvoldoende reden om moedermelk te ontraden bij CMV seropositieve moeders van gezonde zuigelingen. Behandeling van postnatale CMV infectie met (val)ganciclovir is enkel geïndiceerd in geval van fulminant verlopende ziekte of (pre-emptief) bij kinderen met een cellulaire immuunstoornis.. De optimale behandelingsduur voor behandeling van ernstige post-natale CMV ziekte is niet bekend: in de literatuur vermelde cases werden gedurende twee weken tot twee maanden behandeld.

Conclusie

CMV is een zeer veel voorkomend virus dat milde symptomen geeft, maar afhankelijk van de fase in het leven en de status van de afweer kan een ernstige infectie met irreversibele schade optreden.

Bronnen

• Richtlijn congenitale congenitale cytomegalovirus infectie (postnataal beleid). NVK, 2022 (https://www.nvk.nl/kennisdocument/congenitale-cytomegalovirus-infectie-postnataal-beleid/)
• Richtlijn cytomegalovirus infectie en zwangerschap. RIVM, 2021 Cytomegalovirusinfectie (CMV) en zwangerschap | RIVM
• LCI richtlijn CMV infectie. RIVM, 2015 CMV-infectie | LCI-richtlijn | LCI-richtlijnen
• Kimberlin et al. Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):933-43. doi: 10.1056/NEJMoa1404599.
• Feigin and Cherry. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 2024
• Kliegman, Stanton, St. Geme, Schor. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th edition, 2024
• Boppana et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992
• De Vries et al. Congenital cytomegalovirus infection in the Netherlands: birth prevalence and risk factors. J Med Virol 2011
• Korndewal et al. Cytomegalovirus infection in the Netherlands: Seroprevalence, risk factors, and implications. J Clin Virol 2015
• Jansen et al. Determinants of Ethnic Differences in Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Herpes Simplex Virus Type 1 Seroprevalence in Childhood. J Pediatr 2016
• Wills et al. The immunology of human cytomegalovirus latency: could latent infection be cleared by novel immunotherapeutic strategies? Cell Mol Immunol 2015
• (Korndewal MJ, Mollema L, Tcherniaeva I, van der Klis F, Kroes AC, Oudesluys-Murphy AM, Vossen AC, de Melker HE. Cytomegalovirus infection in the Netherlands: seroprevalence, risk factors, and implications. J Clin Virol. 2015 Feb;63:53-8. doi: 10.1016/j.jcv.2014.11.033. )
• Am J Obstet Gynecol; . 2020 Sep;223(3):330-349. doi: 10.1016/j.ajog.2020.02.018. Epub 2020 Feb 24. Cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science Marianne Leruez-Ville 1, Ina Foulon 2, Robert Pass 3, Yves Ville 4
• RIVM – Bloedonderzoek zwangeren | Prenatale en neonatale screeningen

Tabel 1. Bevindingen bij lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek in neonaten met symptomatische congenitale CMV infectie. LSV: lenticulostriatale vasculopathie. *Boppana et al. Pediatr Infect Dis J 1992 (bevindingen in 106 pasgeborenen met symptomatische congenitale CMV infectie (% kinderen met genoemde symptomatology))