5. Mycoplasma

Hoofdstuk Mycoplasma pneumoniae – Werkboek Kinderinfectiologie

R.C.A. de Groot, A.M.C. van Rossum

Inleiding en Pathofysiologie

Mycoplasma pneumoniae is een van de kleinste bacteriële micro-organismen en heeft in tegenstelling tot andere bacteriën geen celwand. De bacterie wordt begrensd door een membraan net als andere leden van de klasse Mollicutes. Bij het ontbreken van een celwand zijn alle β-lactam-antibiotica per definitie niet werkzaam, omdat deze antibiotica ingrijpen op de celwand van bacteriën,. M. pneumoniae wordt van mens tot mens overgedragen en hecht zich aan het trilhaarepitheel van de bovenste luchtwegen via een gespecialiseerd organel dat uniek is voor M. pneumoniae. De antistofreactie tegen de specifiek eiwitten waaruit dit organel bestaat, zoals P1 en P30, zijn erg belangrijk voor de immuniteit tegen M. pneumoniae. Weefselschade ontstaat door een combinatie van enerzijds directe cytopathische effecten, door onder meer de productie van het CARDS-toxine en anderzijds door een overmatige, gedysreguleerde immuunrespons. Dit tweeledige mechanisme verklaart waarom de ernst van het ziektebeeld niet noodzakelijk samenhangt met de bacteriële last, en waarom extrapulmonale manifestaties vaak immuungemedieerd zijn in plaats van het gevolg van directe weefselinvasie of disseminatie.

Het genoom van M. pneumoniae is opvallend klein en mist genen voor de synthese van diverse essentiële voedingsstoffen, zoals foliumzuur en sterolen, die de bacterie daarom aan gastheercellen onttrekt. Dit verklaart ook waarom kweek op standaard kweekmedia niet mogelijk is en waarom M. pneumoniae in de klinisch praktijk niet gekweekt kan worden. Het feit dat M. pneumoniae diverse sterolen aan de gastheer onttrekt en bewerkt, verklaart waarschijnlijk ook waarom er na M. pneumoniae infectie kruisreactieve antistoffen gevormd kunnen worden die post-infectieuze manifestaties als Guillain-Barre syndroom kunnen verklaren.

Epidemiologie.

M. pneumoniae is wereldwijd endemisch, zonder uitgesproken seizoensgebonden patroon, met epidemische verheffingen die zich eens in de drie tot vijf jaar voordoen, zoals bijvoorbeeld wereldwijd in 2023/2024 (1, 2). Dit patroon is mogelijk het gevolg van wisselende groepsimmuniteit tegen de verschillende circulerende genotypen, i.e. subtype 1 en 2 (3). Sinds de invoering van pneumokokkenvaccins is M. pneumoniae de meest frequente bacteriële verwekker van longontsteking bij kinderen, met name bij kinderen op de schoolleeftijd. In Oost-Azië heeft M. pneumoniae, en in het bijzonder ook de macrolide-resistente stammen, een verhoogd incidentie. Het mechanisme hierachter is niet duidelijk. Macrolide-resistentie is in West-Europa ongebruikelijk.

Het karakteristieke patroon in de transmissie van M. pneumoniae is dat er sprake is van uitbraken binnen gezinnen, scholen, en kazernes, wat suggereert dat transmissie plaatsvindt bij nauw en relatief langdurig contact. Kinderen vormen een belangrijk reservoir en introduceren de infectie vaak binnen het gezin. De incubatietijd bedraagt 1-3 weken. Asymptomatisch dragerschap van M. pneumoniae in de bovenste luchtwegen komt bij kinderen veel voor, namelijk tot 50%, afhankelijk van de populatie, seizoen en het al dan niet aanwezig zijn van een epidemie en is per definitie niet hetzelfde als infectie (4). Dragerschap treedt regelmatig op na M. pneumoniae infectie. Het is niet geheel duidelijke of asymptomatisch M. pneumoniae dragerschap in de bovenste luchtweg langdurig kan bestaan zonder ooit symptomen te geven of dat dragerschap altijd voor of na een M. pneumoniae infectie gevonden wordt.

Klinische symptomen

Een onderste luchtweginfectie door M. pneumoniae heef een subacuut, atypisch beloop gekarakteriseerd door het geleidelijk ontstaan van koorts of subfebriele temperatuur over een periode van enkele dagen tot weken. Hierbij is sprake van hoesten, hoofdpijn, artralgie en malaise. Dit verschilt van het sneller ontwikkelende beeld van bijvoorbeeld de klassieke pneumokokkenpneumonie, waarbij juist hoge koorts en een acuut begin gebruikelijk is. Meestal verlopen M. pneumoniae-infecties mild, hoewel respiratoire insufficiëntie waarvoor beademing of extracorporale membraanoxygenatie nodig is, weldegelijk wordt beschreven. Bij aanvullend onderzoek valt op dat het CRP meestal laag is. Er is geen typisch radiologisch beeld en een X-thorax draagt niet bij aan het onderscheiden van M. pneumoniae van andere verwekkers. Pleuravocht kan voorkomen, maar M. pneumoniae veroorzaakt voor zover bekend geen pleuraempyeem.

Extrapulmonale manifestaties zijn beschreven bij vrijwel elk orgaansysteem en zijn overwegend immuungemedieerd (5).

Huidmanifestaties komen frequent voor, bij naar schatting tot een kwart van de M. pneumoniae-infecties. Een exantheem of urticaria, komt relatief vaak voor, maar is niet onderscheidend ten opzichte van virale luchtweginfecties. Klinisch specifieker is een mucocutaan beeld dat kan variëren van erythema multiforme tot een stevens-johnson-achtige presentatie, waarbij gesproken wordt over een Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis (MIRM). Hierbij staat de mucositis op de voorgrond. Oraal en in met name op de lippen is er sprake van vesikels en ulceraties, verder zijn ook de ogen daarbij betrokken met onder andere coniunctivitis. Ook de urogenitale mucosa kan aangedaan zijn met ulceraties.

Neurologische manifestaties moeten worden onderscheiden in para-infectieuze en postinfectieuze beelden. Para-infectieuze manifestaties, zoals encefalitis en aseptische meningitis, vinden vroeger in het beloop plaats en worden veroorzaakt door directe cytopathische effecten van M. pneumoniae (6). Postinfectieuze neurologische manifestaties, zoals het guillain-barrésyndroom en myelitis transversum, ontstaan twee tot zes weken na de initiële luchtweginfectie op basis van kruisreagerende antistoffen en niet door directe infectie van het centraal zenuwstelsel. Bij Guillain-Barré is hier bv. sprake van antistoffen tegen het galactolipide Gal-c, hetgeen een onderdeel van myeline is (7). Encefalitis en het guillain-barrésyndroom zijn de meest voorkomende neurologische manifestaties na M. pneumoniae infectie. Passend bij het immuungemedieerde karakter is de liquorrespons doorgaans minimaal. Een enkele keer wordt M. pneumoniae in de liquor aangetoond, maar meestal is de diagnose op basis van serologie. De prognose is wisselend: zowel volledig herstel als blijvende neurologische restverschijnselen zijn beschreven.

Overige manifestaties zijn de vaak milde hemolytische anemie op basis van IgM-koude-agglutinines, myocarditis/pericarditis, polyartralgie/artritis en glomerulonefritis. Diverse nog zeldzamere complicaties zijn anekdotisch beschreven, maar het definitief toeschrijven hiervan aan M. pneumoniae wordt bemoeilijkt door de beperkte specificiteit van de beschikbare diagnostiek.

Diagnostiek

Zowel PCR op bovenste luchtwegmateriaal als serologie kunnen positief zijn bij asymptomatisch dragerschap, dat bij kinderen veel voorkomt. Dit maakt interpretatie van een positieve test, bijvoorbeeld in het kader van een multiplex respiratoir panel lastig. Een gelijktijdig aangetoonde ander pathogeen, zoals bijvoorbeeld RSV, kan een waarschijnlijkere verklaring voor de luchtwegklachten van de patiënt.

PCR. PCR op luchtwegmateriaal zoals sputum of keelwat, is de meest gebruikte diagnostiek naar M. pneumoniae infecties. Een negatieve PCR op adequaat afgenomen materiaal sluit een infectie vrijwel uit, met uitzondering van de post-infectieuze manifestaties zoals bv Guillain-Barre. Een positieve PCR in BAL-vloeistof of pleuravocht wordt als bewijzend voor infectie beschouwd, maar dergelijk materiaal is in de kindergeneeskundige praktijk zelden beschikbaar. Een positieve PCR op keelwat of nasofarynxmateriaal toont slechts de aanwezigheid van de bacterie aan; de klinische context (zie klinische voorspellers hieronder) blijft bepalend voor de vraag of dit ook de oorzaak van het ziektebeeld is.

Serologie. IgM is ongeveer 1 week na het ontstaan van symptomen detecteerbaar met een piek na 3-6 weken en kan maanden tot jaren aantoonbaar blijven. IgG volgt circa 2 weken later en kan levenslang detecteerbaar zijn. Deze lange aanwezigheid van M. pneumoniae-specifieke antistoffen beperkt de specificiteit van serologie voor een acute infectie aanzienlijk. Overigens, kan na eerder doorgemaakte infecties de IgM-respons bij een nieuwe M. pneumoniae infectie beperkt zijn, hetgeen de sensitiviteit van M. pneumoniae-specifiek IgM beperkt. Een sterk verhoogde titer van M. pneumoniae-specifiek IgM is wel suggestief voor infectie, omdat dit bij dragerschap minder frequent wordt gezien (4). De referentie standaard blijft een viervoudige titerstijging (of seroconversie) van M. pneumoniae-specifiek IgG tussen sera van de acute en de convalescente sera ongeveer 3-4 weken later, waarmee de diagnose per definitie alleen achteraf te stellen is. Serologie in de acute fase voegt daarom klinisch vaak weinig toe aan de diagnostiek van een onderste luchtweginfectie.

Klinische voorspellers. Op basis van onderzoek met M. pneumoniae-specifieke antibody secreting cells (ASC's), een zeer sensitieve en specifieke onderzoekstest die (nog) niet klinisch beschikbaar is, zijn in onderzoeksverband wel kenmerken geïdentificeerd die de waarschijnlijkheid van een bewezen M. pneumoniae-infectie vergroten (8). Het gaat om leeftijd ≥ 5 jaar, geen onderliggende ziekte, koorts ≥ 6 dagen, luchtwegklachten ≥ 6 dagen, CRP < 50 mg/L, therapiefalen na 3 dagen bètalactam-antibiotica, en huidmanifestaties in de vorm van een stevens-johnson-beeld. Deze kenmerken zijn niet absoluut onderscheidend, maar zijn in combinatie wel bruikbaar bij het inschatten van de kans op een M. pneumoniae-infectie en daarmee voor de indicatiestelling voor behandeling met macroliden. De afkapwaarde van 5 jaar is enigszins arbitrair: hoe ouder het kind, hoe groter de kans op M. pneumoniae als verwekker. Tot zelfs 25% van de met pneumonie opgenomen adolescenten van 12-18 jaar heeft een M. pneumoniae infectie (9). Uiteraard hangt dit percentage af van de lokale epidemiologie op het moment van presentatie. Een onderliggende ziekte of syndroom lijkt het risico op infectie niet te vergroten, waarbij astma mogelijk een uitzondering vormt. Al is uit de literatuur de causaliteit in de relatie astma en M. pneumoniae-infecties niet helemaal duidelijk.

Gezien de beperkingen van de bovengenoemde diagnostiek, is voor de dagelijkse praktijk een meer pragmatische aanpak nodig. Bij een patiënt met een laag risico op een M. pneumoniae infectie, zoals bijvoorbeeld een jong kind met kortdurende klachten waarbij ook een viraal pathogeen wordt aangetoond, is terughoudendheid met het starten van macroliden gerechtvaardigd. Ook als er wel sprake is van een positieve PCR op bovenste luchtwegmateriaal, hetgeen immers ook bij dragerschap kan passen. Het lage risico op een gecompliceerd beloop en het self-limiting beloop bij M. pneumoniae infecties zijn andere redenen waarom een afwachtend beleid ten aanzien van macroliden is gerechtvaardigd.

Behandeling

Macroliden remmen de groei van M. pneumoniae in vitro en gezien het vlot ontstaan van macrolide resistentie gaat van macrolide resistentie een duidelijk selectievoordeel uit. Opvallend genoeg ontbreekt echter overtuigend bewijs voor klinisch voordeel van macroliden bij M. pneumoniae-luchtweginfecties bij kinderen. Echter de meeste beschikbare studies includeerden patiënten op basis van de bovengenoemde diagnostische tests met beperkte specificiteit en bevatten daardoor waarschijnlijk veel kinderen met virale infecties, die logischerwijs geen baat hadden van antibiotische behandeling. Bij een sterk vermoeden op een luchtweginfectie door M. pneumoniae is de eerste keus een macrolide antibioticum, zoals azitromycine, of eventueel claritromycine. Ondersteunende behandeling middels zuurstof is op geleide van de kliniek.

Refractaire M. pneumoniae infecties

Bij een deel van de patiënten met een sterke verdenking op een M. pneumoniae luchtweginfectie, die macroliden krijgen, blijft desondanks koorts en zuurstofbehoefte bestaan. Er wordt dan van een refractaire M. pneumoniae infectie gesproken. Twee mechanismen kunnen hieraan ten grondslag liggen. Allereerst kan er sprake zijn van macrolideresistentie. Een enkele puntmutatie in het ribosomale DNA is voldoende voor het verwerven van macrolideresistentie, wat verklaart waarom dit zich snel kan ontwikkelen. In Oost-Azië is dit bij tot 90% van de M. pneumoniae stammen het geval. In Europa en Noord-Amerika ligt dit percentage van oudsher lager. Recente Nederlandse cijfers ontbreken, maar liggen vermoedelijk lager door het restrictievere antibioticabeleid. Omdat kweek in de praktijk niet haalbaar is, ontbreekt doorgaans een antibiogram maar moleculaire detectie van macrolideresistentie op basis van PCR is in referentielaboratoria wel mogelijk. Is deze diagnostiek niet beschikbaar of praktisch niet haalbaar, dan kan bij verdenking op resistentie empirisch worden overgestapt op doxycycline. Recentere studies nuanceren namelijk het risico op tandverkleuring bij jonge kinderen bij korte kuren. Fluorochinolonen zijn een mogelijk alternatief, maar gelden als reserveantibiotica. Afgezien van macrolideresistentie kan immuundysregulatie een ander verklarend mechanisme zijn achter een refractaire M. pneumoniae infectie. Biomarkers in BAL-vloeistof zoals LDH of cytokines, zoals bijvoorbeeld IL-18 worden in onderzoeksverband gebruikt. Definitieve afkapwaarde ontbreekt en de diagnostische meerwaarde is onduidelijk. Er is echter wel voldoende bewijs om een refractaire pneumonie met een orale kuur prednison te behandelen. Pulsetherapie met methylprednisolon kan bij een zeer ernstig, hyperinflammatoir beeld worden overwogen in overleg met kinderartsen die hier ervaring mee hebben.

Bij gebrek aan een sluitend onderscheid tussen beide mechanismen is een pragmatische, in de praktijk gehanteerde aanpak bij refractaire ziekte: een kuur doxycycline (circa 7 dagen) gecombineerd met prednison (1-2 mg/kg/dag in twee giften, circa 5 dagen).

Behandeling extrapulmonale manifestaties.

Bij het mucocutane beeld is medebehandeling door dermatoloog en oogarts aangewezen, en is er een indicatie voor geven van prednison. IVIg wordt niet aanbevolen voor de acute refractaire pneumonie zelf, maar heeft wel een duidelijke plaats als standaardbehandeling bij het Guillain-Barrésyndroom. Behandeling van de neurologische manifestaties gebeurt door de kinderneuroloog. Er is geen duidelijke evidence voor de behandeling van overige extrapulmonale manifestaties van M. pneumoniae infecties.

Referenties

1. Beeton ML, Zhang XS, Uldum SA, Bebear C, Dumke R, Gullsby K, et al. Mycoplasma pneumoniae infections, 11 countries in Europe and Israel, 2011 to 2016. Euro Surveill. 2020;25(2).

2. Meyer Sauteur PM, Beeton ML, European Society of Clinical M, Infectious Diseases Study Group for M, Chlamydia I, the EMpSsg. Mycoplasma pneumoniae: delayed re-emergence after COVID-19 pandemic restrictions. Lancet Microbe. 2024;5(2):e100-e1.

3. de Groot RCA, Streng BMM, Bont LJ, Meyer Sauteur PM, van Rossum AMC. Resurgence of Mycoplasma pneumoniae infections in children: emerging challenges and opportunities. Curr Opin Infect Dis. 2025;38(5):468-76.

4. Spuesens EB, Fraaij PL, Visser EG, Hoogenboezem T, Hop WC, van Adrichem LN, et al. Carriage of Mycoplasma pneumoniae in the upper respiratory tract of symptomatic and asymptomatic children: an observational study. PLoS Med. 2013;10(5):e1001444.

5. de Groot RCA, Meyer Sauteur PM, Unger WWJ, van Rossum AMC. Things that could be Mycoplasma pneumoniae. J Infect. 2017;74 Suppl 1:S95-S100.

6. Narita M, Matsuzono Y, Itakura O, Togashi T, Kikuta H. Survey of mycoplasmal bacteremia detected in children by polymerase chain reaction. Clin Infect Dis. 1996;23(3):522-5.

7. Meyer Sauteur PM, Huizinga R, Tio-Gillen AP, Roodbol J, Hoogenboezem T, Jacobs E, et al. Mycoplasma pneumoniae triggering the Guillain-Barre syndrome: A case-control study. Ann Neurol. 2016;80(4):566-80.

8. Meyer Sauteur PM, Krautter S, Ambroggio L, Seiler M, Paioni P, Relly C, et al. Improved Diagnostics Help to Identify Clinical Features and Biomarkers That Predict Mycoplasma pneumoniae Community-acquired Pneumonia in Children. Clin Infect Dis. 2020;71(7):1645-54.

9. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, Ampofo K, Bramley AM, Reed C, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med. 2015;372(9):835-45.